In continuarea filmului Night at the Museum, Muzeu National de Istorie Naturala este inchis pentru renovare si inbunatatiri, iar exponantele sunt mutate in arhiva, la Institutia Smithsonian din Washington unde exponantele din cel mai mare muzeu din lume vor prinde viata, mai precis 136 milioane de articole. Amy Adams va juca o figura istorica, ea fiind indragostita de paznicul Larry, care este iar ocupat cu personajele ce prind viata: Amelia Earhart, Al Capone, Dorothy si Archie Bunker, personaje care ii dau multe batai de cap.